Nella storia di Call of Juarez si seguiranno i panni di entrambi i protagonisti, cambiando dall'uno all'altro da missione a missione.
All'inizio, il narratore parla della leggenda del tesoro degli Aztechi, che sarebbe stato accumulato per Montezuma, tenuto in ostaggio dai conquistadores. Il tesoro venne perso e mai più ritrovato. Tuttavia molte anime audaci hanno provato a cercare le ricchezze dell'Impero Azteco, ma si dice che il tesoro sia maledetto, e chiunque lo cerchi troverà invece la morte.
Uno dei protagonisti inizia la storia con eventi della sua vita passata. Il suo nome è semplicemente Billy; dato che egli non ha idea di chi sia il suo vero padre, non ha neanche idea di quale sia il suo cognome. Sua madre gli ha dato un medaglione durante la sua infanzia con una candela incisa, quindi gli altri ragazzi lo hanno soprannominato 'Billy Candle'. A causa delle sue origini messicane, egli ha sofferto di pregiudizi razziali da parte della popolazione locale. È odiato specialmente dal suo patrigno Thomas, che lo picchia ogni giorno. Billy, avendone abbastanza di questo, decise di lasciare la città alla ricerca del tesoro azteco, ma dopo due anni di infruttuose ricerche decise di tornare a casa a trovare sua madre. Quindi Candle tornò alla sua città natale di Hope per vedere la madre. Sfortunatamente, è salutato dalla vista di sua madre e del suo patrigno morti, giacenti sotto la scritta "Call of Juarez" scritta col sangue. Mentre era lì, viene visto dall'altro protagonista, il reverendo Ray (prima antagonista di Billy e poi suo alleato). Vedendo Billy vicino a sua madre morta, Ray presume sia Billy l'omicida; un'ipotesi incoraggiata dal fatto che Billy corre via dalla paura, invece di rivendicare la sua innocenza. Ray decide così che è compito suo in quanto emissario di Dio uccidere Billy per il suo crimine.
Ray viene avvicinato dallo sceriffo, che dice che è compito suo catturare Billy. Tuttavia, alcuni banditi attaccano la città, è Ray decide di salvare il paese. Clyde Forester guida i malviventi, quindi Ray lo batte e brucia il suo saloon. Nel frattempo, Billy si dirige al campo dei banditi per sfuggire all'inseguimento di Ray. Apprende dei piani di assaltare un treno il giorno successivo. Dopo essersi infiltrato nel loro campo, si ritrova davanti Ray, che ha trovato la via per Billy, ma Billy riesce a scappare saltando su di un treno in partenza. Ray segue il treno, solo per trovare i banditi in irruzione, lo salva dai delinquenti, e scopre che Billy è già andato via. Billy nel frattempo, decide di andare al ranch del padre di Molly Ferguson, dove era solito lavorare, dato che crede che la ragazza sia l'unica a credere che egli sia innocente. Ruba un cavallo e si infiltra nella stanza di Molly, ma si ritrova faccia a faccia con il padre. Tuttavia, Molly convince il padre a lasciarlo andare. Ray nel frattempo, raggiunge Billy al ranch, dove incontra un gruppo di Ranger del Texas, che gli chiedono di aiutarli ad attaccare la fattoria dei Ferguson perché è un ladro di bestiame. Ray li aiuta a catturare il posto, poi insegue Billy nei campi, finisce col sparagli e a farlo cadere nel fiume. Il suo lavoro è apparentemente finito, Ray ritorna al ranch per scoprire che in realtà i Rangers sono dei banditi, sotto il comando di un uomo chiamato Juarez. Ray riesce a battere i fratelli McLyde in un duello, e poi, il morente Mr Ferguson prega Ray di salvare sua figlia, catturata dai banditi. Ray li insegue ma fallisce nel catturarli. Realizzando il suo errore, e che Billy era innocente, comincia a piangere, credendo di aver fallito il suo dovere.
Tuttavia, Billy è sopravvissuto al combattimento con Ray e viene guarito da Acqua Tranquilla, un vecchio guaritore Apache (che potrebbe essere Fiume Impetuoso del prequel). Acqua Tranquilla manda Billy a compiere vari incarichi, ma al ritorno, trova Acqua Tranquilla morto ed i banditi che gli danno la caccia. Nel frattempo, Ray insegue i banditi nel tentativo di redimersi e salvare Molly. Ad una caccia al cavallo con i banditi, finisce per uccidere Ty Stewart. E, quando muore, Stewart gli rivela che la diligenza è diretta alla città di Juarez sul confine messicano. Billy, nel frattempo è prigioniero di Juarez. Incontrando Billy per la prima volta, Juarez gli rivela di essere il suo vero padre, ma poi gli ordina di trovare il tesoro di Juarez, altrimenti ucciderà Molly. Billy riesce a scovare un tunnel segreto fino alla stanza del tesoro, ma viene catturato un'altra volta da Juarez, che lo aspetta fuggire. Billy scappa via ma è salvato da Ray che arriva e combatte contro i banditi. Ordinando a Billy di correre, Ray combatte i fuorilegge e ferisce Juarez, che tenta di fuggire, dicendo a Ray che ucciderà Molly se Ray non gli porterà l'oro.
Ray entra nel forte di Juarez con un carro e con una mitragliatrice Gatling, quindi si dirige combattendo verso la prigione, dove uccide Tom Manson ed apre la cella di Molly. Tuttavia, Juarez intrappola Ray e Molly dentro, e da fuoco alla struttura. Vengono entrambi salvati da Billy, che spegne il fuoco, e quindi riescono a scappare. Prima, Juarez aveva sfidato Billy in un duello dove lo aveva colpito, quindi aveva liberato Ray e Molly. Tuttavia, durante la loro riunione, Juarez arriva e colpisce Ray alle spalle. Rivelando di indossare un'armatura, e sfida Billy a cazzotti. Billy lo batte e abbraccia Molly.
Ray, morendo, realizza che tutta la storia è colpa sua, e prega che le sue azioni non causeranno la morte di Billy e Molly. Prega inoltre per un'ultima possibilità di redimersi. Le sue preghiere vengono ascoltate, e ripresosi abbastanza da vedere Juarez impugnare un coltello e attaccare Billy alle spalle, estrae la sua pistola e finalmente uccide Juarez, morendo felice per aver salvato Billy.
Il gioco finisce con Billy e Molly al cimitero di Juarez sopra la tomba di Ray dove Billy promette che prenderà in considerazione le parole di Acqua Tranquilla e non scapperà più dal suo destino.
All'inizio, il narratore parla della leggenda del tesoro degli Aztechi, che sarebbe stato accumulato per Montezuma, tenuto in ostaggio dai conquistadores. Il tesoro venne perso e mai più ritrovato. Tuttavia molte anime audaci hanno provato a cercare le ricchezze dell'Impero Azteco, ma si dice che il tesoro sia maledetto, e chiunque lo cerchi troverà invece la morte.
Uno dei protagonisti inizia la storia con eventi della sua vita passata. Il suo nome è semplicemente Billy; dato che egli non ha idea di chi sia il suo vero padre, non ha neanche idea di quale sia il suo cognome. Sua madre gli ha dato un medaglione durante la sua infanzia con una candela incisa, quindi gli altri ragazzi lo hanno soprannominato 'Billy Candle'. A causa delle sue origini messicane, egli ha sofferto di pregiudizi razziali da parte della popolazione locale. È odiato specialmente dal suo patrigno Thomas, che lo picchia ogni giorno. Billy, avendone abbastanza di questo, decise di lasciare la città alla ricerca del tesoro azteco, ma dopo due anni di infruttuose ricerche decise di tornare a casa a trovare sua madre. Quindi Candle tornò alla sua città natale di Hope per vedere la madre. Sfortunatamente, è salutato dalla vista di sua madre e del suo patrigno morti, giacenti sotto la scritta "Call of Juarez" scritta col sangue. Mentre era lì, viene visto dall'altro protagonista, il reverendo Ray (prima antagonista di Billy e poi suo alleato). Vedendo Billy vicino a sua madre morta, Ray presume sia Billy l'omicida; un'ipotesi incoraggiata dal fatto che Billy corre via dalla paura, invece di rivendicare la sua innocenza. Ray decide così che è compito suo in quanto emissario di Dio uccidere Billy per il suo crimine.
Ray viene avvicinato dallo sceriffo, che dice che è compito suo catturare Billy. Tuttavia, alcuni banditi attaccano la città, è Ray decide di salvare il paese. Clyde Forester guida i malviventi, quindi Ray lo batte e brucia il suo saloon. Nel frattempo, Billy si dirige al campo dei banditi per sfuggire all'inseguimento di Ray. Apprende dei piani di assaltare un treno il giorno successivo. Dopo essersi infiltrato nel loro campo, si ritrova davanti Ray, che ha trovato la via per Billy, ma Billy riesce a scappare saltando su di un treno in partenza. Ray segue il treno, solo per trovare i banditi in irruzione, lo salva dai delinquenti, e scopre che Billy è già andato via. Billy nel frattempo, decide di andare al ranch del padre di Molly Ferguson, dove era solito lavorare, dato che crede che la ragazza sia l'unica a credere che egli sia innocente. Ruba un cavallo e si infiltra nella stanza di Molly, ma si ritrova faccia a faccia con il padre. Tuttavia, Molly convince il padre a lasciarlo andare. Ray nel frattempo, raggiunge Billy al ranch, dove incontra un gruppo di Ranger del Texas, che gli chiedono di aiutarli ad attaccare la fattoria dei Ferguson perché è un ladro di bestiame. Ray li aiuta a catturare il posto, poi insegue Billy nei campi, finisce col sparagli e a farlo cadere nel fiume. Il suo lavoro è apparentemente finito, Ray ritorna al ranch per scoprire che in realtà i Rangers sono dei banditi, sotto il comando di un uomo chiamato Juarez. Ray riesce a battere i fratelli McLyde in un duello, e poi, il morente Mr Ferguson prega Ray di salvare sua figlia, catturata dai banditi. Ray li insegue ma fallisce nel catturarli. Realizzando il suo errore, e che Billy era innocente, comincia a piangere, credendo di aver fallito il suo dovere.
Tuttavia, Billy è sopravvissuto al combattimento con Ray e viene guarito da Acqua Tranquilla, un vecchio guaritore Apache (che potrebbe essere Fiume Impetuoso del prequel). Acqua Tranquilla manda Billy a compiere vari incarichi, ma al ritorno, trova Acqua Tranquilla morto ed i banditi che gli danno la caccia. Nel frattempo, Ray insegue i banditi nel tentativo di redimersi e salvare Molly. Ad una caccia al cavallo con i banditi, finisce per uccidere Ty Stewart. E, quando muore, Stewart gli rivela che la diligenza è diretta alla città di Juarez sul confine messicano. Billy, nel frattempo è prigioniero di Juarez. Incontrando Billy per la prima volta, Juarez gli rivela di essere il suo vero padre, ma poi gli ordina di trovare il tesoro di Juarez, altrimenti ucciderà Molly. Billy riesce a scovare un tunnel segreto fino alla stanza del tesoro, ma viene catturato un'altra volta da Juarez, che lo aspetta fuggire. Billy scappa via ma è salvato da Ray che arriva e combatte contro i banditi. Ordinando a Billy di correre, Ray combatte i fuorilegge e ferisce Juarez, che tenta di fuggire, dicendo a Ray che ucciderà Molly se Ray non gli porterà l'oro.
Ray entra nel forte di Juarez con un carro e con una mitragliatrice Gatling, quindi si dirige combattendo verso la prigione, dove uccide Tom Manson ed apre la cella di Molly. Tuttavia, Juarez intrappola Ray e Molly dentro, e da fuoco alla struttura. Vengono entrambi salvati da Billy, che spegne il fuoco, e quindi riescono a scappare. Prima, Juarez aveva sfidato Billy in un duello dove lo aveva colpito, quindi aveva liberato Ray e Molly. Tuttavia, durante la loro riunione, Juarez arriva e colpisce Ray alle spalle. Rivelando di indossare un'armatura, e sfida Billy a cazzotti. Billy lo batte e abbraccia Molly.
Ray, morendo, realizza che tutta la storia è colpa sua, e prega che le sue azioni non causeranno la morte di Billy e Molly. Prega inoltre per un'ultima possibilità di redimersi. Le sue preghiere vengono ascoltate, e ripresosi abbastanza da vedere Juarez impugnare un coltello e attaccare Billy alle spalle, estrae la sua pistola e finalmente uccide Juarez, morendo felice per aver salvato Billy.
Il gioco finisce con Billy e Molly al cimitero di Juarez sopra la tomba di Ray dove Billy promette che prenderà in considerazione le parole di Acqua Tranquilla e non scapperà più dal suo destino.