La genialità dell'inventore Flint Lockwood viene finalmente riconosciuta grazie all'invito del suo idolo, Chester V, ad entrare a far parte della The Live Corp Company, che riunisce i migliori e più brillanti inventori del mondo, impegnati a creare tecnologie per il miglioramento della razza umana. Il braccio destro di Chester, oltre che una delle sue più riuscite invenzioni, è Barb, un orango altamente evoluto dotato di un cervello umano, che è anche ambiguo, manipolativo e che adora mettersi il rossetto. Essere riconosciuto come un grande inventore, è sempre stato il sogno di Flint. Tutto cambia però quando scopre che la sua invenzione più famosa (una macchina che trasforma l'acqua in cibo), è ancora operativa e che attualmente sta creando dei cibo-animali ibridi – gli "Animacibi!". Con il destino dell'umanità nelle sue mani, Chester si unisce a Flint ed i suoi amici in una missione delicata e pericolosa, combattendo contro famelici Tacodrilli, Orangamberi, Torte a Sonagli, Spiderburgher ed altri Animacibi, per salvare nuovamente il mondo!
